一周多前，國家食藥監(jiān)總局藥品審評中心(CDE)才公布了九價宮頸癌疫苗的上市申請受理情況，五一長假的第一天，CFDA官網(wǎng)對這個“網(wǎng)紅”疫苗掛出新“指示”：九價人乳頭狀瘤病毒疫苗有條件批準(zhǔn)上市。

　　4月20日，默沙東的九價人乳頭瘤病毒疫苗(釀酒酵母)(即HPV疫苗，宮頸癌疫苗)的上市申請獲CDE承辦受理。上述公告稱，為加快新藥進(jìn)口注冊進(jìn)程，滿足公眾用藥需求，按照中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》有關(guān)要求，2018年4月28日，國家藥品監(jiān)督管理局有條件批準(zhǔn)用于預(yù)防宮頸癌的九價人乳頭狀瘤病毒疫苗上市。

　　收到九價HPV疫苗進(jìn)口注冊申請后，國家藥監(jiān)局將其納入優(yōu)先審評程序，多次就產(chǎn)品在境外臨床數(shù)據(jù)及上市后安全監(jiān)測情況與企業(yè)溝通交流，并基于之前四價HPV疫苗獲批數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)，有條件接受境外臨床試驗數(shù)據(jù)，與境外臨床數(shù)據(jù)相橋接，在最短時間內(nèi)，有條件批準(zhǔn)了產(chǎn)品的進(jìn)口注冊。同時，國家藥監(jiān)局要求企業(yè)制定風(fēng)險管控計劃，按要求開展上市后研究工作。

　　HPV疫苗是全球首個把癌癥作為適應(yīng)癥列入說明書的疫苗。我國批準(zhǔn)的九價HPV疫苗由6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型、58型HPV的主要衣殼蛋白組成的病毒樣顆粒經(jīng)高度純化、混合制成。該疫苗適用于16到26歲的女性，用于預(yù)防HPV引起的宮頸癌、外陰癌、陰道癌、肛門癌、生殖器疣、持續(xù)感染、癌前病變或不典型病變。對此次批準(zhǔn)上市產(chǎn)品或四價HPV疫苗的活性成分或任何輔料成分有超敏反應(yīng)者禁用;注射此次批準(zhǔn)上市產(chǎn)品或四價HPV疫苗后有超敏反應(yīng)癥狀者，不應(yīng)再次接種本品。

　　至此，全球已經(jīng)上市使用的所有HPV疫苗品種在我國均有供應(yīng)，能更好地滿足公眾對疫苗接種的不同需求，為宮頸癌的預(yù)防提供了新的有效手段。

　　國家食藥監(jiān)總局藥品審評中心(CDE)近日公布了九價宮頸癌疫苗的上市申請受理情況。CDE網(wǎng)站顯示，4月20日，默沙東的九價人乳頭瘤病毒疫苗(釀酒酵母)(即HPV疫苗，宮頸癌疫苗)的上市申請獲CDE承辦受理。

　　相較于十年路漫漫的二價和四價HPV疫苗，九價的注冊申請明顯順?biāo)於嗔恕＞艃r于2015年5月首次申請臨床，2017年11月拿到臨床批件，2018年4月遞交上市申請。從今天的公告看，上市獲批感覺近在咫尺。

　　4月11日上午，國務(wù)院總理到上海復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院，考察民生迫切需求的藥品供應(yīng)及價格。當(dāng)?shù)赜嘘P(guān)負(fù)責(zé)人便匯報了社會普遍關(guān)注的HPV宮頸癌疫苗供應(yīng)使用情況：目前HPV疫苗需求量很大，二價疫苗供應(yīng)基本可以保障，四價疫苗供應(yīng)需提前預(yù)約，而九價疫苗內(nèi)地尚未上市，需求者必須數(shù)次往返香港等境外地區(qū)和國家才能接種?？偫懋?dāng)即要求，有關(guān)部門一定要加快審批，保障供應(yīng)，讓有意愿的群眾盡早就近用上最新HPV等防癌疫苗。

　　而此前全國各地才剛剛開打二價和四價的HPV疫苗。3月7日，據(jù)上海市疾控中心消息，從3月8日起，滬上287家接種門診和特需門診陸續(xù)開放四價宮頸癌疫苗(HPV)接種服務(wù)，803.5元/劑，全程3劑共2410.5元。此外，還有一定金額的掛號費(fèi)、注射費(fèi)用。

　　在全球范圍內(nèi)，HPV疫苗獲批上市的藥企有默沙東和GSK兩家，上市的HPV疫苗分為三類，分別是二價、四價和九價。2006年，默沙東四價的HPV疫苗Gardasil問世，成為全球第一個人乳頭瘤病毒疫苗，能預(yù)防HPV6、11、16、18四型。2014年，默沙東在四價基礎(chǔ)上新增了31、33、45、52和58五種HPV病毒亞型，推出了九價疫苗“佳達(dá)修9”。

　　目前，在國內(nèi)上市的兩種HPV疫苗分別為葛蘭素史克(GSK)的二價希瑞適和默沙東的四價佳達(dá)修。

　　GSK二價HPV疫苗在2007年9月獲得歐盟批準(zhǔn)上市，2009年10月獲得FDA通過。2016年7月18日，最終獲得CFDA上市許可，成為我國首個獲批的預(yù)防宮頸癌HPV(人乳頭瘤病毒)疫苗。獲批的HPV疫苗“在中國內(nèi)地注冊用于9到25歲女性接種，采用3劑免疫接種程序。”

　　2017年5月18日，默沙東旗下四價HPV疫苗Gardasil佳達(dá)修獲批，在中國大陸地區(qū)批準(zhǔn)用于20至45歲的女性接種，同將采用三劑免疫接種程序，適用于預(yù)防由16、18型人乳頭瘤病毒(HPV)所致的宮頸癌，宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變(CIN1/2/3)和原位腺癌(AIS)。

　　GSK和默沙東的相繼獲批被業(yè)內(nèi)視為重磅利好，按中國市場巨大的人口容量，國內(nèi)HPV疫苗適宜接種人群約3.56億，按女性接種率5%、男性接種率0.5%，三針合計約2400元計算，可以為HPV疫苗公司提供存量230億元、每年增量約20億元的市場。

　　HPV疫苗接種有年齡限制，各個國家和機(jī)構(gòu)對適合接種HPV疫苗的年齡建議有差異。全球范圍內(nèi)為9-45歲;FDA批準(zhǔn)的年齡是9-26歲。

　　年齡限制并非絕對，關(guān)鍵在于是否有性行為，HPV疫苗對于無性生活史的女性效果最佳;有性生活的女性感染HPV的幾率大幅上升，從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度來說年齡越大、效果越差、越不劃算。

　　默沙東佳達(dá)修在美國獲批上市已經(jīng)十年，而中國此前堅持本地化的臨床試驗和嚴(yán)格的審批標(biāo)準(zhǔn)，遲遲未能上市，導(dǎo)致之前許多人選擇去香港地區(qū)、日本、美國或國內(nèi)外資、非法機(jī)構(gòu)進(jìn)行疫苗注射。

　　但這個中國人等了十年的疫苗已于去年在美國退市。

　　2016年10月，GSK宣布希瑞適將退出美國市場，該產(chǎn)品已于8月31日后停止向美國供貨。GSK方面時稱：“由于美國市場有同類產(chǎn)品上市，市場對Cervarix的需求非常低迷，GSK決定將其從美國市場退市。但FDA的上市許可依然有效，Cervarix目前已通過107個監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)，供應(yīng)全球136個國家，針對美國市場的決定不影響對其他市場的供應(yīng)。”

　　另一方面由于美國疾病控制預(yù)防中心(CDC)為了提高HPV疫苗的接種率，自2016年4月起，只采購9價HPV疫苗，因其兩劑的免疫程序有助于提升接種率。2016年底前，2價及默沙東4價的HPV疫苗均已不再供應(yīng)美國市場。

　　盡管如此，由于官方和民間的大力宣傳和推廣，宮頸癌疫苗是近兩年市場上知名度最高的疫苗之一，二價和四價在上市后都出現(xiàn)了供不應(yīng)求的狀況，甚至一度影響更多人到香港接種九價疫苗而導(dǎo)致香港缺貨的情況。

　　上市中國也大幅拉動了二價和四價的銷售。已在美國退市的GSK的Cervarix，在2017年初正式開始在中國上市接種后，2017年銷售額同比增長了65%。

　　默沙東的四價佳達(dá)修去年5月在中國獲批上市，宮頸癌疫苗全球收入增長6%，達(dá)到23.08億美元，隨著今年中國各地市場陸續(xù)接種，相信今年中國市場將給默沙東的財報貢獻(xiàn)一個更加好看的數(shù)字。

　　附：上述公告中有關(guān)HPV疫苗的科普問題和參考答案。

　　1.HPV和癌癥是什么關(guān)系?是不是感染上病毒就會得宮頸癌?

　　HPV是“人乳頭狀瘤病毒”英文名字的縮寫，HPV家族中有100多號成員，其中部分和惡性腫瘤關(guān)系密切，被稱為高危型HPV。有性生活的婦女一生中感染過一種HPV的可能性高達(dá)40%～80%。 但是超過80%的HPV感染8個月內(nèi)會自然清除，只有少數(shù)持續(xù)高危型HPV感染2年以上才有可能致癌。在持續(xù)感染的人中，又只有少數(shù)人會發(fā)展成宮頸癌前病變，后者中又只有極少數(shù)人會發(fā)展成為癌。所以，對大多數(shù)人而言，感染了HPV病毒，就像“宮頸得了一場感冒”，不用過于緊張害怕。

　　2.接種疫苗會不會感染病毒?

　　HPV疫苗是全球第一個用于預(yù)防腫瘤的疫苗，人類首次嘗試通過疫苗消滅一種癌癥。這種疫苗是利用病毒上的一種特別的蛋白質(zhì)外殼，來引發(fā)人體的免疫力。所以疫苗本身不是病毒，是蛋白，沒有病毒的功能，不會造成病毒感染。

　　3.請介紹二價、四價、九價主要區(qū)別?不同效價的疫苗預(yù)防效果差別多大?如何選擇?

　　目前全球上市的HPV疫苗有二價、四價、九價三種，“價”代表了疫苗可預(yù)防的病毒種類。

　　二價疫苗，可以預(yù)防由HPV16和HPV18型病毒感染。國際研究數(shù)據(jù)顯示，超過70%的宮頸癌都是由這兩種病毒引起的。四價疫苗可以預(yù)防6、11、16、18型HPV感染。盡管HPV6和HPV11不屬于宮頸癌高危型HPV病毒，但它們可以引起外陰尖銳濕疣，這兩種疫苗已經(jīng)在國內(nèi)外上市。二價適用于9至25歲的女性，四價適用于20至45歲女性。疫苗通常分3次注射給藥，共6個月，才能有效。二價疫苗是第0、1、6月給藥;四價疫苗是第0、2、6個月給藥。九價疫苗是針對HPV6、11、16、18、31、33、45、52、58九種亞型，國際研究數(shù)據(jù)顯示，九價疫苗能預(yù)防90%的宮頸癌。

　　我國批準(zhǔn)的九價HPV疫苗由6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型、58型HPV的主要衣殼蛋白組成的病毒樣顆粒經(jīng)高度純化、混合制成。該疫苗適用于16到26歲的女性，用于預(yù)防HPV引起的宮頸癌、外陰癌、陰道癌、肛門癌、生殖器疣、持續(xù)感染、癌前病變或不典型病變。

　　國內(nèi)的研究顯示，超過84.5%的宮頸癌由HPV16和HPV18型病毒感染，目前國內(nèi)上市的二價和四價疫苗，能夠防控84.5%宮頸癌風(fēng)險，而九價疫苗可以預(yù)防92.1%的宮頸癌。公眾可以根據(jù)自身年齡和經(jīng)濟(jì)狀況，選擇接種不同價型的HPV疫苗。

　　4.九價HPV疫苗使用的禁忌癥是什么?

　　對此次批準(zhǔn)上市九價HPV疫苗或四價HPV疫苗的活性成分或任何輔料成分有超敏反應(yīng)者禁用;注射此次批準(zhǔn)上市九價HPV疫苗或四價HPV疫苗后有超敏反應(yīng)癥狀者，不應(yīng)再次接種。

　　5.什么樣的人群適合接種疫苗?

　　HPV疫苗接種最好是在女性有第一次實質(zhì)性性接觸之前。美國推薦是9～26歲。

　　目前獲準(zhǔn)進(jìn)入中國的疫苗，二價疫苗的推薦接種年齡為9～25歲，四價疫苗的推薦接種年齡是20～45歲，此次批準(zhǔn)上市九價HPV疫苗適用于16到26歲的女性。

　　6.在接種之前是否檢測體內(nèi)是否感染HPV?如果感染過或者曾經(jīng)有過宮頸病變，又治愈了，還可以接種嗎?

　　HPV可以反復(fù)感染，一般認(rèn)為接種前無需檢測體內(nèi)有無HPV感染。但是從醫(yī)生角度，如果感染過HPV或者由此造成了宮頸病變，則另當(dāng)別論，還是治療轉(zhuǎn)陰后再接種更好。也可以邊治療邊接種。

　　2012年韓國的研究顯示，HPV感染或由此引發(fā)的宮頸病變治愈后，進(jìn)行HPV疫苗接種可以減少疾病的復(fù)發(fā)率。尤其是目前的疫苗能預(yù)防的幾類HPV病毒并沒有感染過，接種還是有好處的。 這是臨床實踐的結(jié)果。

　　理論上認(rèn)為，人體自然感染HPV后，抵抗病毒的體系是細(xì)胞免疫，主要在宮頸局部起作用，產(chǎn)生的抗體(對抗病毒的物質(zhì))水平很低，不足以對抗病毒的再次進(jìn)攻。而疫苗是肌肉注射，會引發(fā)人體產(chǎn)生強(qiáng)烈有效的免疫反應(yīng)，產(chǎn)生的抗體的滴度是自然感染的40倍以上，這樣就可以防止病毒的感染。

　　7.孕婦和哺乳期女性可以接種嗎?接種疫苗后懷孕怎么辦?

　　目前還沒有孕婦和哺乳婦女中的相關(guān)數(shù)據(jù)，暫時不推薦孕婦和哺乳婦女接種宮頸癌疫苗。其實HPV的危害并沒有想象的那么大，這部分女性可以等一段時間，等胎兒出生和斷奶后再接種HPV疫苗也不遲。

　　目前沒有發(fā)現(xiàn)疫苗對胎兒有不利影響。所以，在疫苗接種的6個月內(nèi)如果意外懷孕，可以嚴(yán)密觀察繼續(xù)懷孕。

　　8.為何以前接種總是提到，沒有性生活的女性接種效果好呢?

　　即使有過性生活，照樣可以接種疫苗。以前的觀點認(rèn)為，女性有性生活后，被HPV感染的機(jī)會急劇增加。如果給這些女性接種疫苗，對分析結(jié)果的研究者而言，“不太好算”，從經(jīng)濟(jì)上，則“不太合算”。因為，從宏觀層面，需要用最少的錢辦最大的事兒，好鋼要用在刀刃上。但是，只是不太合算，并非沒有醫(yī)學(xué)價值。如果是自己出錢去接種，可以不去考慮這種經(jīng)濟(jì)效益。

　　9.男性是否可以接種該疫苗?

　　盡管理論上男性接種HPV疫苗有用，但目前還沒有明確證據(jù)顯示男性接種HPV疫苗對性伴侶宮頸癌的預(yù)防有多大作用，倒是可以預(yù)防男性生殖器疣，它也是HPV引發(fā)的性病。

　　同樣考慮到投入收益比，大部分國家及世界衛(wèi)生組織(WHO)的官方文件，尚未推薦男性接種疫苗。 目前澳洲的男孩免費(fèi)注射。

　　10.疫苗能管用多少年?

　　目前還不完全清楚。2007年HPV疫苗上市，2012年的結(jié)果顯示，接種后5年的保護(hù)能力是沒有問題。

　　北歐的研究顯示，接種后10年的保護(hù)能力是沒有問題的。數(shù)學(xué)家建立過一個數(shù)學(xué)模型，顯示接種后50年保護(hù)能力也沒有問題。因此，可以這么說，接種后保護(hù)能力維持10年是一個結(jié)論，而50年是一個推論，正確與否，需要時間檢驗。

　　11.接種了疫苗后，還用做宮頸癌篩查嗎?

　　無論接種2價疫苗、4價疫苗還是9價疫苗，接種疫苗后仍然需要定期篩查?，F(xiàn)有疫苗，包括9價疫苗并不能預(yù)防所有的高危型HPV。而且，可能還有一小部分高危型HPV目前沒有得到鑒定，當(dāng)然更沒有針對性疫苗。

　　從宮頸癌三級防控而言，接種宮頸癌疫苗屬于一級防控(治未病)，而篩查屬于二級防控(治初病)，對宮頸癌的診治屬于三級防控(治已病)。不能因為第一道防線不錯(實際上還不完美)就把第二道防線給撤了。

　　12.有人接種HPV疫苗后會感到頭暈惡心，目前HPV疫苗的不良反應(yīng)監(jiān)測是什么情況呢?

　　近年來，在英國、瑞典、日本，以及香港等國家和地區(qū)均出現(xiàn)接種HPV疫苗后發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的報道，如軀體疼痛、感覺異常、記憶障礙甚至出現(xiàn)癱瘓和死亡等，并在日本引發(fā)集體訴訟，日本厚生省曾呼吁公眾停止接種。鑒于此，國家藥監(jiān)局將會同國家衛(wèi)健委，對疫苗的流通、配送和使用各環(huán)節(jié)加強(qiáng)監(jiān)督檢查，做好不良反應(yīng)監(jiān)測工作，確保公眾接種安全。

　　13.如果需要接種疫苗，去哪兒接種?

　　目前，二價和四價疫苗已經(jīng)在全國流通使用，如果需要接種，可以咨詢當(dāng)?shù)蒯t(yī)療衛(wèi)生部門了解。

　　14.有人稱HPV疫苗為抗癌疫苗，這樣稱呼對不對?

　　HPV疫苗是預(yù)防由高危型HPV病毒感染引起的宮頸癌，不是針對已經(jīng)患癌的患者，所以稱它為抗癌疫苗是不確切的。