癌癥治療面臨最大的困難就是耐藥性。近日，英國癌癥研究所的科學家們通過基因編輯技術發(fā)現(xiàn)了一種突變，它能使癌細胞對olaparib和其他PARP抑制劑等突破性的癌癥療法產(chǎn)生耐藥性。這一研究結果可以幫助預測哪些患者會對PARP抑制劑產(chǎn)生耐藥性，并允許醫(yī)生盡早改變治療方案。

　　這項研究由英國癌癥研究所( The Institute of Cancer Research)和英國乳腺癌研究慈善機構(Breast Cancer Now)資助，并于5月4日以 “Genome-wide and high-density CRISPR-Cas9 screens identify point mutations in PARP1 causing PARP inhibitor resistance”為題發(fā)表在《Nature Communications》雜志上。

　　1、檢測到PARP1突變

　　PARP1對于修復受損的DNA至關重要，并且是olaparib和其他PARP抑制劑的重要靶點。PARP抑制劑對那些由于BRCA基因遺傳錯誤而在DNA修復方面已經(jīng)存在缺陷的患者特別有效。

　　而Olaparib在英國國家醫(yī)療服務系統(tǒng)(NHS)中適用于繼發(fā)BRCA突變的女性卵巢癌患者。這是有史以來第一個被批準用于治療卵巢癌遺傳基因缺陷的癌癥藥物，目前正在進行用于乳腺癌的評估。

　　在這項最新研究中，研究人員利用 “CRIPSR-Cas9”基因編輯技術在PARP1區(qū)域誘導突變，并用熒光蛋白標記突變蛋白，以便跟蹤其效應。結果觀察到，特定突變對PARP1的影響以及癌細胞對PARP抑制劑(如olaparib和talazoparib)的敏感性。

　　具體來說，特定的PARP1突變破壞了蛋白質與DNA結合的能力，這意味著PARP抑制劑不能在DNA損傷部位將癌細胞捕獲。研究人員發(fā)現(xiàn)，BRCA1基因中存在某些突變的癌細胞可以在PARP1的DNA修復功能缺失的情況下存活，從而使其對PARP抑制劑產(chǎn)生耐藥性。這與他們最初的預測相反。

　　研究團隊表示，需要在患者中檢測更多的PARP1突變進行更深入的研究。他們正在嘗試應用這種基因編輯方法來研究其他藥物是如何產(chǎn)生耐藥性的，以及是否可能預測這種耐藥性的進展速度。

　　2、業(yè)內一致好評

　　研究作者、倫敦癌癥研究所癌癥基因組學研究員Stephen Pettitt博士說：

　　“PARP抑制劑是一種非常令人興奮的新藥，對BRCA突變的女性尤其有效。但不幸的是，與許多其他治療方法一樣，癌細胞最終會產(chǎn)生耐藥性。”

　　“我們的研究發(fā)現(xiàn)了為什么癌細胞對PARP抑制劑(如olaparib)產(chǎn)生耐藥性的原因之一。通過檢測我們發(fā)現(xiàn)的突變，可以為患有乳腺癌和卵巢癌的女性提供更個性化的治療，讓醫(yī)生能夠判斷是否應該使用olaparib。”

　　研究負責人、倫敦癌癥研究所癌癥基因組學教授Chris Lord教授說：

　　“癌癥耐藥性是我們在癌癥治療中面臨的主要挑戰(zhàn)。這項最新研究可以告訴我們?yōu)楹伟l(fā)生耐藥性，并為我們提供預測新型靶向藥物反應的新方法。

　　“我們希望我們的研究能夠幫助醫(yī)生在一開始就使用最好的藥物，對早期的耐藥性迅速做出反應，并找出最好的聯(lián)合治療方法來克服耐藥性。”

　　英國癌癥研究院首席臨床醫(yī)師Charles Swanton教授說：

　　“這項使用最新的分子技術展示了，針對腫瘤對PARP抑制劑產(chǎn)生耐藥性的新方法。重要的是，這種耐藥性可能會影響未來治療方案的成功，因此增加我們對耐藥性的理解意味著我們可以設計出更好的治療方案，并預測患者對未來治療的反應。”

　　英國Breast Cancer Now的首席執(zhí)行官Baroness Delyth Morgan說：

　　“令人難以置信的是，這項研究確定了可能導致對PARP抑制劑產(chǎn)生耐藥性的基因突變，這將有助于我們最大限度地利用這一開創(chuàng)性藥物。

　　“如果我們要阻止女性死于這種毀滅性的疾病，那么乳腺癌耐藥性是我們必須克服的一個主要障礙。我們必須明確地知道癌細胞如何以及何時開始適應并抵制治療，這樣我們才能比難以捉摸的癌細胞領先一步。”

　　“識別特定的突變表明乳腺癌細胞對PARP抑制劑產(chǎn)生耐藥性的可能性，這有助于進一步指導PARP抑制劑在臨床中的使用。這一重要發(fā)現(xiàn)或可以幫助臨床醫(yī)生確定誰將從這些藥物中獲益最多，追蹤治療在何時變得無效，以及何時改變治療可能是最合適的。”

　　“像這樣的研究，為一些患有乳腺癌的女性提供了新的治療方案，可以幫助我們接近更個性化的治療方法。”