41歲的阿美(化名)幾乎陷入絕望。突如其來的反復高燒，將她拖入一場噩夢。醫(yī)生診斷結(jié)果是急性淋巴細胞白血病，費城染色體陽性，T315I突變。經(jīng)過近四個月三個周期的化療，花費超過50萬元后，一切又回到原點。她體內(nèi)的癌細胞依舊存在。阿美的丈夫為她發(fā)起了一場目標為100萬元的網(wǎng)絡募捐。他們把最后的希望押寶在尚處于臨床試驗階段的CAR-T療法上，寄望可以贏得造血干細胞移植的機會。“希望可以像美國小姑娘Emily那樣創(chuàng)造奇跡。”

　　兩例“費陽”病例的希望

　　CAR-T，全稱是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，即嵌合抗原受體T細胞免疫療法。這種創(chuàng)新療法近些年在全球大熱，被用于研究治療白血病等惡性腫瘤：通過收集患者自身免疫T細胞，在體外進行基因工程改造，表達相關嵌合抗原受體(CAR)后，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，對癌細胞進行精準殺傷。

　　“2011年新英格蘭醫(yī)學雜志就發(fā)表過用CAR-T治療3例白血病的文章。”廣東省第二人民醫(yī)院血液科主任張青帶領的團隊從2015年末開始關于CAR-T的臨床研究。近期，他們的一項研究成果發(fā)表在《Medicine》雜志上，這也是廣東地區(qū)在國際學術期刊上發(fā)表的首篇CAR-T學術論文。論文顯示，CAR-T細胞治療成功醫(yī)治了兩例復發(fā)費城染色體陽性急淋病人。

　　費城染色體是一種由于正常染色體長臂易位形成的染色體，因美國研究人員首次在費城地區(qū)白血病人群中發(fā)現(xiàn)而得名。費陽急淋白血病約占成人急淋白血病患者的20%，這類患者對治療反應差，易復發(fā)，在現(xiàn)有化療手段下長期生存率只有不到20%，在臨床上被認定為“極高危”。

　　近年來，以酪氨酸激酶抑制劑(TKI)為基礎的靶向治療和聯(lián)合化療極大地提升了費陽急淋白血病人治療的首次完全緩解率，然而對于造血干細胞移植后復發(fā)病人以及對于TKI耐藥的復發(fā)病人來說，目前臨床上缺乏有效的治療手段，病人死亡率較高。

　　張青介紹，此次在《Medicine》上發(fā)表的論文中，兩例病人均屬于這一類型。第1例患者為39歲女性，對第一、第二代TKI抑制劑產(chǎn)生抗藥性，常規(guī)化療不見成效，最終通過CAR-T治療及相關化療手段，該患者成功取得復發(fā)后的再次完全緩解，并于隨后進行了造血干細胞移植。第2例患者29歲男性，在接受半相合的造血干細胞移植后復發(fā)，服用第二代TKI抑制劑后病情仍惡化。在經(jīng)過CAR-T治療后，該患者獲得完全緩解，并達到微小疾病殘留陰性(MRD-)，顯示預后良好。

　　難纏的成人白血病

　　張青主任介紹，臨床有三個指標來描述該病的療效，一是緩解率，即讓患者從疾病狀態(tài)中解脫出來，二是復發(fā)率，三是長期生存率。對于成人急淋白血病來說，如果不做造血干細胞移植手術，60%-70%都會復發(fā);5年的生存率在20%以下。而更為殘酷的是，即便是做了移植，復發(fā)率也達到40%左右，意味著將近一半的病人面臨復發(fā)風險。

　　和其他癌癥一樣，白血病的發(fā)病原因至今難以明確。“統(tǒng)計顯示，6-12歲是白血病發(fā)病高峰期，另一個發(fā)病高峰在50歲-60歲后。但實際工作中，我們遇到很多二三十歲發(fā)病的患者，可是缺少相關的流行病學調(diào)查數(shù)據(jù)。”如前段時間《科學》雜志一項研究所述“66%癌癥發(fā)生是因運氣不好，細胞在分裂過程中DNA復制發(fā)生隨機錯誤”，張青認為，白血病的發(fā)生也可以如此解釋。而成人白血病的容易復發(fā)，可能跟治療難以清除白血病細胞有關，也跟個體免疫功能未恢復有關。

　　而CAR-T治療的意義在于，它為白血病患者提供了一個化療、放療、移植之外的治療途徑。至少可以讓一半以上的對癥難治性白血病患者從疾病狀態(tài)中解脫出來，為后續(xù)的治療贏取時機。即使今后仍然復發(fā)，那么CAR-T能不能用第二次、第三次?這也是科學亟待驗證的地方。

　　關于CAR-T的好消息有很多。最早一批接受CAR-T治療的白血病小女孩EMILY Whitehead，至今已經(jīng)存活5年，成為CAR-T療法的代言人。

　　賓夕法尼亞大學和費城兒童醫(yī)院曾經(jīng)做過一項CAR-T治療白血病的研究，緩解率達到90%。

　　浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院骨髓移植中心主任黃河教授在2016年歐洲血液和骨髓移植學會年會(EBMT)上，曾報告了10例患者使用CAR-T療法的情況，緩解率也達到90%以上，一年生存率達到90%，這一數(shù)字遠遠超過了使用常規(guī)方案治療的療效。

　　正是這些好消息，讓阿美有了強烈的生存欲望。她已經(jīng)找到完全相合的造血干細胞供者。只要病情得到緩解，她就有做移植手術的機會，甚至有治愈的可能。

　　CAR-T治療管理并發(fā)癥是關鍵

　　然而，被醫(yī)學界寄予厚望的CAR-T療法，在治療過程中仍然存在著并發(fā)癥的可能，此時醫(yī)生的作用就尤為重要。

　　張青告訴記者，上文中提到的2例難治性白血病患者，在使用CAR-T療法后都發(fā)生了比較嚴重的并發(fā)癥。“在臨床試驗中，也存在使用CAR-T療法后死于感染的病例，提示這種療法存在相當?shù)娘L險。”

　　這種風險來自“細胞因子風暴”，又稱為細胞因子釋放綜合征。通常人體T細胞在殺死其他細胞如細菌、病毒時，會釋放很多叫細胞因子的蛋白，作用是激活更多的免疫細胞來對抗病原體。這在臨床上就是炎癥反應。由于CAR-T快速殺死癌細胞，同時釋放大量細胞因子，會引起驚人的免疫反應，臨床表現(xiàn)就是患者超高燒不退，如果控制不好，就可能發(fā)生意外，需要醫(yī)生在治療過程中密切關注，及時應對。

　　張青介紹，第一例女性病人在接受CAR-T輸注后，曾出現(xiàn)細胞因子風暴、并伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常的表現(xiàn)等問題，第二例病人也曾出現(xiàn)持續(xù)高燒和低血壓的反應。

　　急性移植物抗宿主病(aGVHD)是骨髓移植后出現(xiàn)的多系統(tǒng)損害全身性疾病，主要是由于供受體之間存在的免疫遺傳學差異，移植骨髓中的免疫活性細胞，如T淋巴細胞在受體內(nèi)增生分化到一定程度后對受體的某些組織器官進行攻擊而產(chǎn)生“誤傷”。過往醫(yī)學文獻認為，同種異體抗CD19 CAR-T療法可以有效治療移植后復發(fā)的B細胞惡性腫瘤疾病，而不會造成新的移植物抗宿主病。省二醫(yī)院血液科在CAR-T治療第2例移植后復發(fā)病人時，觀察到了新的移植物抗宿主病情況發(fā)生，并及時采取相應抗排斥措施，使情況得到有效控制，病人最終獲得完全緩解。這也是已知業(yè)內(nèi)首次報告CAR-T治療移植后復發(fā)急淋白血病患者過程中產(chǎn)生新的移植物抗宿主病。

　　臨床應用尚需“游戲規(guī)則”

　　CAR-T的熱度也吸引大量資本的追逐。不完全統(tǒng)計顯示，國內(nèi)至少有7家上市公司投資了CAR-T。美國的諾華、Juno和Kite在這一領域成為大熱門。報道顯示，美國諾華公司和Kite公司已經(jīng)分別于2017年初向美國FDA遞交了CAR-T治療急淋白血病和淋巴瘤的商業(yè)化療法申請，業(yè)內(nèi)普遍預計FDA將于年內(nèi)批準全球首個CAR-T商業(yè)化療法。

　　此次廣東省第二人民醫(yī)院血液科使用的CAR-T技術為上海斯丹賽公司提供。據(jù)斯丹賽有關負責人介紹，截至目前該公司已經(jīng)與北京、上海、廣州、天津、浙江、湖北等全國10家三甲醫(yī)院完成41例急性淋巴白血病臨床試驗，其中34位病人達到完全緩解，33位達到疾病微小殘留陰性(MRD-)，完全緩解率和微小殘留陰性率分別為82.9%和80.4%。

　　在難治性白血病的治療上，CAR-T療法是“往前邁了一大步”。“雖然遠期療效還有待于病例的積累，但至少CAR-T療法可以為造血干細胞移植創(chuàng)造條件，否則病人就沒有機會做移植。”張青說。

　　今年1月12日，國家發(fā)改委正式下發(fā)了“十三五”生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃，提出要發(fā)展嵌合抗原受體T細胞免疫療法(CAR-T)等生物治療產(chǎn)品，加快推進免疫細胞治療技術在急性B細胞白血病等惡性腫瘤領域的應用示范與推廣。“我印象里國家的相關規(guī)劃單獨提出一個病種是比較罕見的，這也側(cè)面反映出CAR-T療法被寄予厚望。”

　　據(jù)悉，目前在廣州，除了廣東省第二人民醫(yī)院，中山大學腫瘤醫(yī)院、南方醫(yī)科大學附屬珠江醫(yī)院等也在開展相關臨床試驗。

　　“魏則西事件發(fā)生后，國內(nèi)的細胞免疫療法研究進程幾乎陷于停滯狀態(tài)”，全國政協(xié)委員、宣武醫(yī)院神經(jīng)外科主任凌鋒曾在今年兩會上呼吁盡快啟動該領域?qū)徳u注冊。

　　國內(nèi)的CAR-T療法是否可能很快獲批臨床應用?斯丹賽有關負責人指出，商業(yè)化療法首先需要進一步明確細胞治療的主管部門，并且出臺和完善相關監(jiān)管政策。目前全球的細胞治療主要有兩套評審機制：以美國FDA歐洲EMA為代表的傾向按藥品原則評審的模式和以日本厚生省為代表的按照醫(yī)療技術評審的模式。業(yè)內(nèi)有觀點認為，日本的管理模式更有利于干細胞和細胞治療技術的創(chuàng)新、應用和造福病患。我國由于歷史的原因，細胞治療技術按衛(wèi)生部2009年公布的《醫(yī)療技術臨床應用管理辦法》歸為第三類醫(yī)療技術，此后未發(fā)布新的劃分細胞治療領域的分類和監(jiān)管權(quán)限的指導文件。去年12月16日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)藥品審評中心對外發(fā)布了《細胞制品研究與評價技術指導原則》(征求意見稿)，為進一步規(guī)范細胞治療行業(yè)提供了依據(jù)，然而這一指導原則何時能夠正式頒布、細胞制品的規(guī)范何時出臺仍無確定的時間表。“未來什么是最適合中國國情以及最能促進創(chuàng)新、實現(xiàn)創(chuàng)新中國和健康中國目標的管理模式，仍然需要管理部門和領域的開拓者積極探索。”

　　而對于有著強烈求生意志的阿美來說，最希望的是，Emily的動人故事能夠重現(xiàn)。