9月26日，北京大學(xué)藥學(xué)院天然藥物及仿生藥物國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室劉濤團(tuán)隊(duì)在《美國(guó)化學(xué)會(huì)志》雜志(Journal of the American Chemical Society，IF=14.357)在線(xiàn)發(fā)表了題為“Proteomic identification of protein tyrosine phosphatase and substrate interactions in living mammalian cells by genetic encoding of irreversible enzyme inhibitors”的研究論文，用化學(xué)生物學(xué)與合成生物學(xué)的手段，通過(guò)細(xì)胞工程改造將人工合成的磷酸化酶抑制劑通過(guò)遺傳編碼的形式編碼到人類(lèi)細(xì)胞的蛋白組上，開(kāi)發(fā)了一種全新的尋找磷酸化酶藥物靶點(diǎn)的技術(shù)。該研究成果獲得國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的支持。

　　蛋白的酪氨酸磷酸化修飾是重要的蛋白翻譯后修飾方式之一，在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起著重要作用，其調(diào)控異常與疾病的發(fā)生息息相關(guān)。該修飾方式在人體內(nèi)由90個(gè)蛋白酪氨酸激酶(PTK，負(fù)責(zé)添加磷酸基團(tuán))和103個(gè)蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP，負(fù)責(zé)去掉磷酸基團(tuán))可逆調(diào)控。迄今為止，研究者們廣泛研究PTK在相關(guān)疾病發(fā)生中的作用，目前已經(jīng)有20多種基于PTK的藥物在臨床上應(yīng)用，多年來(lái)無(wú)論是學(xué)術(shù)界還是產(chǎn)業(yè)界，一直是國(guó)際制藥領(lǐng)域的焦點(diǎn)。相比之下，雖然有個(gè)別PTP的抑制劑在臨床研究階段，然而由于研究技術(shù)的瓶頸，絕大多數(shù) PTP的功能及其與疾病關(guān)系的研究仍然處于初級(jí)階段。

　　針對(duì)這一國(guó)際難題，北京大學(xué)劉濤團(tuán)隊(duì)采用基因密碼子擴(kuò)展技術(shù)，通過(guò)改造細(xì)胞的蛋白翻譯機(jī)器，實(shí)現(xiàn)了組織活細(xì)胞中編碼一系列人工合成的PTP共價(jià)抑制劑。進(jìn)一步通過(guò)蛋白質(zhì)組學(xué)分析，在活細(xì)胞中原位捕獲誘發(fā)疾病的蛋白磷酸化修飾位點(diǎn)及與其相互作用的PTP，為發(fā)現(xiàn)新的藥物靶點(diǎn)提供了新思路。