通常來說，全球研發(fā)投資排在前列的制藥企業(yè)每年在這方面的預(yù)算不會(huì)出現(xiàn)大幅度的變化。最近幾年，制藥企業(yè)繼續(xù)保持強(qiáng)勁的投資動(dòng)能，尤其是一些制藥巨頭。藥企基本上都沒有削減研發(fā)預(yù)算，但有部分企業(yè)調(diào)整了研發(fā)管線戰(zhàn)略核心。

　　據(jù)美國證券交易委員會(huì)統(tǒng)計(jì)，2016年，研發(fā)預(yù)算最高的幾家藥企費(fèi)用總和較2015年增長超過50億美元。其中，羅氏(Roche)和默沙東(Merck)在總費(fèi)用增長中占據(jù)最大份額。

　　有趣的是，在眾多藥企增加研發(fā)費(fèi)用的同時(shí)，2016年獲批新藥的數(shù)量卻有所下降。不過從2017年前幾個(gè)月來看，美國FDA開始變得比以往更忙碌。

　　1、羅氏：側(cè)重末期研發(fā)線

　　盡管羅氏近幾年在研發(fā)投入方面顯得因循守舊，市場仍對(duì)其產(chǎn)出保持高度期待。其在2009年以468億美元收購了基因泰克(Genetech)之后，又于近兩年陸續(xù)收購了一些小型基因科技公司，如分子診斷公司IQuumhe、Foundation Medicine等。不過，其主要的研發(fā)資金投入仍然保留在自身創(chuàng)新研發(fā)范疇，并未體現(xiàn)尋求大型并購交易的野心。

　　羅氏歷來都是全球研發(fā)預(yù)算最高的制藥企業(yè)，如今要花大量現(xiàn)金投入到旗下的pRED和基因泰克。其近期完成了對(duì)百時(shí)美施貴寶(Bristol-Myers Squibb)針對(duì)杜氏肌營養(yǎng)不良綜合癥的肌生成抑制蛋白在研項(xiàng)目的收購，最終成交金額約為2.05億美元。

　　該公司目前主要側(cè)重于重磅藥末期臨床。新獲批的多發(fā)性硬化癥用藥Ocrevus將扮演去年上市的首個(gè)PD-L1檢查點(diǎn)抑制劑Tecentriq的重要角色，有望打破原有市場結(jié)構(gòu)。此外，Perjeta、赫賽汀與化療藥的聯(lián)合療法的關(guān)鍵Ⅲ期臨床表現(xiàn)超出預(yù)期，與赫賽汀+化療藥物相比，其可顯著降低乳腺癌死亡率或早期患者術(shù)后復(fù)發(fā)率。

　　2、默沙東：重點(diǎn)栽培Keytruda

　　2016年，默沙東的研發(fā)預(yù)算增幅在前十藥企中是最大的，很大一部分用于Keytruda的專利糾紛和解。該公司在2013年研發(fā)業(yè)務(wù)發(fā)展不利時(shí)進(jìn)行了一次較大規(guī)模的機(jī)構(gòu)重組，而經(jīng)歷了由執(zhí)行副總裁Roger Perlmutter主導(dǎo)的過去10年間最大的轉(zhuǎn)變，其研發(fā)業(yè)務(wù)目前發(fā)展勢頭良好。Perlmutter在2016年又啟動(dòng)了一項(xiàng)規(guī)模較小的企業(yè)重組，停止了波士頓/坎布里奇和舊金山灣區(qū)一些研發(fā)實(shí)驗(yàn)室的運(yùn)行。

　　經(jīng)過一個(gè)形勢良好的2016年，默沙東在肺癌治療領(lǐng)域已經(jīng)超越百時(shí)美施貴寶，Keytruda開始擺脫Opdivo的陰影。Perlmutter直接將Keytruda當(dāng)做“明星”來栽培。在獲得一項(xiàng)領(lǐng)先市場的批準(zhǔn)之后，默沙東對(duì)Keytruda的聯(lián)合用藥開展大量的研究。例如，將Keytruda和Incyte的IDO1抑制劑epacadostat聯(lián)合用于治療肺癌及其他一些癌癥。類似這樣的試驗(yàn)，該公司還有10個(gè)處于Ⅲ期的臨床項(xiàng)目。

　　默沙東和輝瑞已將聯(lián)合研發(fā)的SGLT2糖尿病用藥ertugliflozin的注冊(cè)申請(qǐng)?zhí)峤唤o美國和歐洲的監(jiān)管機(jī)構(gòu)，試圖進(jìn)入一個(gè)已經(jīng)較為擁擠的治療領(lǐng)域。

　　默沙東在2016年同樣也遇到一些研發(fā)困境，最顯著的是其首只針對(duì)末期阿爾茲海默癥的β淀粉樣蛋白裂開酶藥物verubecestat的Ⅲ期臨床失利。

　　默沙東并未像其他制藥巨頭一樣尋求很多并購交易，但Perlmutter還是會(huì)樂意押注在部分小型企業(yè)和新型技術(shù)上，如以9500萬美元收購曾經(jīng)歷腫瘤免疫藥研發(fā)失敗的以色列企業(yè)cCAM。默沙東正在發(fā)展一個(gè)相對(duì)較低成本的研發(fā)業(yè)務(wù)模式，有時(shí)看起來是更大膽的“賭博”行為。

　　3、諾華：晚期研發(fā)線強(qiáng)勁

　　諾華(Novartis)以研發(fā)線結(jié)出的幾個(gè)碩果開啟了2017年：用于治療乳腺癌的CDK 4/6藥物L(fēng)EE011(ribocilib)獲批上市，分析師預(yù)測其年銷售額可達(dá)到25億美元;銀屑病治療用藥Cosentyx于1月份獲英國NICE批準(zhǔn)，針對(duì)相對(duì)小眾的患者群體;Zykadia獲得了ALK陽性非小細(xì)胞肺癌的優(yōu)先審批和突破性療法認(rèn)定，針對(duì)肺癌腦轉(zhuǎn)移患者。

　　為了凸顯自己力求在CAR-T療法領(lǐng)域取得先鋒地位所做的努力，諾華在還沒提交注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)就將針對(duì)兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的CTL019加入到其前景可觀的重磅藥行列中。分析師預(yù)計(jì)該藥的年銷售額將達(dá)到10億美元以上，諾華也因此加速該藥的適應(yīng)癥拓展。

　　心血管代謝藥物研發(fā)進(jìn)展一直是掣肘諾華快速發(fā)展的領(lǐng)域。Entresto在銷量方面持續(xù)落后于同類藥物，但諾華不愿將Entresto從重磅藥行列中剔除，盡管該藥未能成功顯示出對(duì)患者的心血管益處。

　　諾華在2016年斥資16.5億美元與專注于抗轉(zhuǎn)錄療法的Ionis制藥公司達(dá)成協(xié)議，共同開發(fā)AKCEA-APO(a)-LRx和AKCEA-APOCIII-LRx兩只心血管藥物。由此看來，其注意力依然在核心領(lǐng)域。該公司決定剝離細(xì)胞和基因治療單元，并已在去年夏天裁去120個(gè)員工。

　　4、輝瑞：研發(fā)善借外力

　　2010年，輝瑞(Pfizer)對(duì)于自身研發(fā)業(yè)務(wù)的依賴并不多，當(dāng)時(shí)剛接任CEO的Ian Read定下了很大一筆預(yù)算，建立起了由一長串并購交易構(gòu)成的研發(fā)管線，且Read對(duì)此戰(zhàn)略路線一直沒有終止的計(jì)劃。

　　輝瑞前期花費(fèi)8.5億美元買下默沙東在研免疫檢查點(diǎn)藥物avelumab，該藥于2017年3月獲FDA批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性默克爾細(xì)胞癌，是PD-1/PD-L1抑制劑今年獲批的首只藥物;與Cellectis合作開發(fā)的CAR-T細(xì)胞療法UCART19的實(shí)驗(yàn)性新藥申請(qǐng)(IND)也在今年3月獲批，可在美國開展人體臨床試驗(yàn)，輝瑞計(jì)劃通過該藥拿下CAR-T療法的先鋒領(lǐng)地;由Spark Therapeutics研發(fā)，輝瑞負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)的SPK-9001于2016年獲得FDA突破性認(rèn)定用于治療乙型血友病;同年，輝瑞還斥資140億美元收購了Medivation，獲得一只處于研發(fā)末期的聚腺苷二磷酸(PARP)抑制劑talazoparib。

　　與其他制藥巨頭相似的是，輝瑞尤其不擅長于從零開始研發(fā)一只新藥，其優(yōu)勢顯然更傾向于運(yùn)作更復(fù)雜的研發(fā)后期項(xiàng)目，而這一優(yōu)勢也確實(shí)使其商業(yè)化計(jì)劃多數(shù)情況下非常成功。但也有例外，如2.95億美元買下的Opko研發(fā)的長效生長激素Ⅲ期臨床失敗。

　　5、強(qiáng)生：全球布局，發(fā)力Ⅲ期臨床

　　在前十榜單上，作為同時(shí)深耕醫(yī)療器械和消費(fèi)者保健業(yè)務(wù)的制藥巨頭和大型集團(tuán)企業(yè)，強(qiáng)生(J&J)顯得與眾不同。雖然本榜單統(tǒng)計(jì)的研發(fā)預(yù)算僅針對(duì)該公司的制藥版塊，但數(shù)額仍然非常可觀。強(qiáng)生目前在世界各地都已與發(fā)展?jié)摿Ω叩男⌒退幤蠼Y(jié)盟，很可能迎來新一輪突破性藥物上市的熱潮。

　　今年3月末，強(qiáng)生公開了guselkumab的Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)，在最近這一波治療銀屑病的新藥研發(fā)熱潮中，該藥研發(fā)進(jìn)程較慢，但治療效果預(yù)期較好。強(qiáng)生對(duì)于該藥的銷售峰值預(yù)測持謹(jǐn)慎態(tài)度，但將該藥和抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物sirukumab一并列入潛在重磅藥行列。轉(zhuǎn)移性前列腺癌新藥apalutamide的研發(fā)，也將很快顯示出強(qiáng)生所熱衷的已斥資高達(dá)數(shù)十億美元的收購交易是否能夠?yàn)槠鋷硇碌闹匕蹩拱┧帯?/p>

　　總的來看，強(qiáng)生在旗下楊森制藥(Janssen)布局的研發(fā)后期管線前景明朗，而一旦自身研發(fā)較為困難，該公司仍會(huì)去尋找新的并購項(xiàng)目。其在今年2月斥資300億美元收購Actelion，由此打開肺動(dòng)脈高壓治療市場，這也是其近幾年逐漸加碼制藥領(lǐng)域創(chuàng)新藥物競爭的關(guān)鍵一步。

　　6、阿斯利康：成功與挫折并存

　　不可置否，阿斯利康(AstraZeneca)在過去一年的確收獲了一些顯著發(fā)展。其在今年3月發(fā)布了聚腺苷二磷酸(PARP)藥物L(fēng)ynparza一項(xiàng)Ⅲ期臨床的積極數(shù)據(jù)，為自身爭得了該領(lǐng)域的一個(gè)強(qiáng)勢競爭席位。主要針對(duì)EGFR T790M基因變異的肺癌患者的Tagrisso，在其發(fā)布了關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)后，對(duì)手Clovis公司的同類藥物明顯偏向劣勢。此外，飽經(jīng)波折終獲FDA批準(zhǔn)的Qtern(沙格列汀和達(dá)格列嗪的固定劑量組合產(chǎn)品)也一定程度上提振了該公司正走下坡路的糖尿病業(yè)務(wù)。

　　不過，今年業(yè)界對(duì)該公司的關(guān)注點(diǎn)都集中在durvalumab和tremelimumab的聯(lián)合療法將對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑市場帶來什么影響。

　　阿斯利康于2015年通過收購Acerta獲得的處于研發(fā)后期的酪氨酸激酶(BTK)抑制劑acalabrutinib，被認(rèn)為將成為全球十大孤兒藥之一。

　　而與此同時(shí)，該公司近兩年也遭遇一些臨床失敗。例如，去年該公司耗資27億美元獲得的關(guān)鍵高血鉀藥物ZS-9于今年3月再次被FDA拒絕，該藥在2016年已被FDA延遲批準(zhǔn)一次。受此打擊，阿斯利康計(jì)劃縮減10億美元研發(fā)預(yù)算，這使得像神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域那樣的小型項(xiàng)目因此被撤銷。

　　7、賽諾菲：合作研發(fā)打造重磅新藥

　　過去幾年，賽諾菲(Sanofi)內(nèi)部研發(fā)業(yè)務(wù)一直未有顯著起色，一直依賴著再生元(Regeneron)和其他生物技術(shù)企業(yè)合作研發(fā)新藥。賽諾菲CEO Olivier Brandicourt將該公司最重要的發(fā)展策略定調(diào)為合作研發(fā)。

　　目前受關(guān)注程度最高的是在4月獲FDA批準(zhǔn)的Dupixent(Dupilumab)，該藥由再生元研發(fā)，賽諾菲為其提供研發(fā)后期支持。該藥用于外用處方藥無法充分控制病情或不適合用于治療的中度至重度特應(yīng)性皮炎(AD)成人患者，有望改變?cè)擃I(lǐng)域市場格局。另一只處于關(guān)鍵Ⅲ期臨床的治療鼻息肉病的藥物，合作開發(fā)的雙方希望擴(kuò)寬其適應(yīng)癥范圍。而合作研發(fā)的sarilumab因生產(chǎn)機(jī)制上的混亂而遭受FDA的拒絕。

　　賽諾菲從Lexicon買來的抗糖尿病藥SGLT-1/SGLT-2雙抑制劑Sotagliflozin，當(dāng)前處于研發(fā)后期階段;抗CD38單克隆抗體isatuximab正在進(jìn)行多發(fā)性硬化癥的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)。

　　Brandicourt已經(jīng)開始尋求一個(gè)大型并購來提振研發(fā)后期業(yè)務(wù)，但在收購Actelion的爭奪戰(zhàn)中輸給強(qiáng)生，隨后嘗試收購規(guī)模小很多的Flexion也沒有如愿。據(jù)稱，Brandicourt仍希望在糖尿病治療領(lǐng)域達(dá)成一項(xiàng)并購交易。

　　8、禮來：新藥研發(fā)遇兩次重挫

　　直到去年秋天，重磅藥Taltz的獲批意味著市場終于等來了禮來(Eli Lilly)早已承諾的回歸。該公司各個(gè)方面都在慢慢恢復(fù)活力，過去幾年被仿制藥企業(yè)搶奪的市場利潤也在慢慢補(bǔ)充回來，但這些利潤主要來自于舊藥漲價(jià)，而不是新藥的收入。

　　在此之前，禮來在臨床研發(fā)上經(jīng)歷了好多年“旱災(zāi)”。尤其是solanezumab在臨床試驗(yàn)中失敗，而承載著2017年重大銷售期望的baricitinib在今年4月遭到FDA拒絕，使得新上任CEO Dave Ricks嚴(yán)重受挫。

　　Rick從裁員200人的措施中開始新CEO生涯，隨后展開了價(jià)值高達(dá)8.5億美元的公司“翻新”計(jì)劃。這種幅度的成本削減在制藥巨頭中不算罕見，但禮來拒絕像其他巨頭那樣通過兼并重組重新調(diào)整研發(fā)業(yè)務(wù)結(jié)構(gòu)。在自身研發(fā)費(fèi)用上，禮來也比其他巨頭多付出了很多。多年以前，時(shí)任公司CEO的 John Lechleiter向投資者承諾將持續(xù)地每年上市多只新藥，而如今，這一保證換成了2013-2023年推出20只新藥。

　　9、吉利德：亟待脫離困境

　　盡管吉利德(Gilead Sciences)進(jìn)入了研發(fā)預(yù)算前十名單，但投資者卻很不情愿看到51億美元的并購支出賬單。

　　吉利德受到了新的抗HIV藥物bictegravir艷驚市場的中期臨床數(shù)據(jù)極大的鼓舞，這也令分析師想起了該公司曾經(jīng)與抗丙型肝炎雞尾酒療法相關(guān)的輝煌歲月。Bictegravir很有可能迎來相似的成功。隨著價(jià)格縮水和市場競爭程度加大，明星丙肝藥的地位慢慢讓給抗HIV藥物。

　　此外，該公司花6億美元從Nimbus手里買來的抗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)藥物I期臨床數(shù)據(jù)也同樣令人滿意。

　　去年11月，吉利德耗資5.1億元從YM生物科學(xué)公司買下momelotinib，但其用于治療骨髓纖維化的Ⅲ臨床結(jié)果很不理想。其自身研發(fā)的NASH藥物GS-4997也遭到分析師的高度懷疑。該公司還終止了連續(xù)遭遇失敗的胰腺癌單抗藥simtuzumab以及處于研發(fā)后期潰瘍性結(jié)腸炎用藥GS-5745的臨床研究。

　　更甚的是，2016年年末，該公司在與默沙東的大型專利戰(zhàn)中敗訴，并向后者支付重磅藥Sovaldi和Harvoni 25.4億美元的巨額專利費(fèi)。

　　當(dāng)下，CEO John Milligan似乎正在考量新的并購項(xiàng)目，不排除該公司很快開拓新市場的可能性。

　　10、BMS：腫瘤免疫霸主地位受挑戰(zhàn)

　　百時(shí)美施貴寶(BMS)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑Opdivo做足了準(zhǔn)備，卻依然在肺癌一線治療的試驗(yàn)中遭遇失敗。

　　高盛分析師Jami Rubin表示，百時(shí)美施貴寶曾經(jīng)擁有全球最好的腫瘤免疫療法藥物，而如今也難免受到競爭者的強(qiáng)勁挑戰(zhàn)，如默沙東。其認(rèn)為，在腫瘤免疫市場，該公司擁有非常突出、令人羨慕的市場地位，但如今該地位正在承受肺癌一線治療臨床受挫的困擾。

　　百時(shí)美施貴寶CEO Giovanni Caforio提出的應(yīng)對(duì)戰(zhàn)略依然聚焦腫瘤免疫領(lǐng)域，如針對(duì)liri(lirilumab)、LAG-3、GITR、CFS1R、IDO靶點(diǎn)的藥物;除了腫瘤免疫，該公司還擁有多個(gè)前景良好的研發(fā)項(xiàng)目，如酪氨酸激酶(BTK)藥物CD28、TYK2，將用于纖維化疾病治療。