化療藥物引起的惡心嘔吐(CINV)是腫瘤患者在接受化療過程中最常見的不良反應(yīng)之一，發(fā)生率高達80%。CINV可分為急性惡心嘔吐、延遲性嘔吐、預(yù)期性嘔吐、突發(fā)性惡心嘔吐和難治性惡心嘔吐5種類型。其中，10%～44%的CIVN患者為預(yù)期性惡心嘔吐。目前臨床上用于控制CINV的藥物主要有5-羥色胺(5-HT3)受體拮抗劑和糖皮質(zhì)激素類藥物。5-HT3受體拮抗劑漸已成為預(yù)防急性CINV的一線藥物。

　　目前多國指南均已推薦NK-1受體拮抗劑聯(lián)合5-HT3受體拮抗劑及地塞米松防治CINV。迄今，F(xiàn)DA共批準4個含有NK-1拮抗劑的藥物(詳見表1)。本文將對這4個藥物在中國的注冊及專利情況進行解讀，為國內(nèi)企業(yè)研發(fā)提供依據(jù)。

　　阿瑞匹坦&福沙匹坦二甲葡胺

　　阿瑞匹坦為首個獲美國FDA批準的阻斷P物質(zhì)致吐效應(yīng)的NK-1受體拮抗劑，與5-HT3受體拮抗劑和地塞米松聯(lián)合用于預(yù)防化療引起的急性和延遲性CINV。福沙匹坦二甲葡胺是一種阿瑞匹坦的水溶性磷?；绑w藥物，經(jīng)靜脈注射后可迅速在體內(nèi)通過磷酸化途徑轉(zhuǎn)化為阿瑞匹坦。福沙匹坦二甲葡胺適用于不能口服、吞咽困難或消化功能低下的患者。可見，福沙匹坦二甲葡胺更全面地滿足了臨床患者的止吐需求，是對阿瑞匹坦的有效補充，為CINV的治療提供了新選擇。

　　阿瑞匹坦的平均絕對生物利用度為60%～65%，達峰時間約為4小時，正常進食不影響生物利用度。研究結(jié)果表明，注射用福沙匹坦二甲葡胺115mg與阿瑞匹坦膠囊125mg呈生物等效性。阿瑞匹坦聯(lián)合5-HT3受體拮抗劑和地塞米松使急性嘔吐控制率增加20%，遲發(fā)性嘔吐控制率增加30%～40%。

　　總之，與標準的止吐治療方案相比，阿瑞匹坦在控制急性和延遲性嘔吐方面臨床療效更好。阿瑞吡坦耐受性良好，常見不良反應(yīng)有厭食、疲乏、便秘、腹瀉和虛弱等。據(jù)悉，2015年阿瑞匹坦和福沙匹坦二甲葡胺全球銷售額分別為5.35億美元和6.12億美元，同比分別增長-3.25%和-2.33%。

　　阿瑞匹坦

　　國內(nèi)關(guān)注度高，獲批文企業(yè)不多

　　阿瑞匹坦尚未實現(xiàn)國產(chǎn)化。CFDA已于2013年7月22日批準原研公司的阿瑞匹坦膠囊(商品名：意美)進口中國，國內(nèi)該品種市場正處于培育期。迄今，我國已有包括四川制藥制劑和輔仁藥業(yè)等在內(nèi)的多家企業(yè)向CFDA提出有關(guān)阿瑞匹坦膠囊的注冊申請。然而，至今僅成都百裕和重慶藥友獲得臨床批文，包括揚子江藥業(yè)、江蘇正大天晴和成都地奧等在內(nèi)的6家企業(yè)的審評結(jié)論均為“不批準”(詳見表2)?？梢姡M管本品國內(nèi)企業(yè)關(guān)注度頗高，但順利獲得臨床批文的企業(yè)并不多。

　　原研公司在華專利情況

　　默沙東在華申請了多項與阿瑞吡坦相關(guān)的核心專利(詳見表3)。其中，化合物專利94195008.5已于2014年12月失效，晶型專利98806703.X和組合物專利02827814.3將分別于2018年7月和2022年12月到期。

　　福沙匹坦二甲葡胺

　　正大天晴有望率先獲批

　　福沙匹坦二甲葡胺尚未進口，但國內(nèi)已有包括江蘇豪森和江蘇正大天晴等在內(nèi)的多家企業(yè)向CFDA提出有關(guān)本品的注冊申報。目前已有21家企業(yè)獲臨床批文。其中，江蘇豪森和江蘇正大天晴開發(fā)的注射劑已完成臨床試驗，而由連云港潤眾和江蘇正大天晴分別開發(fā)的原料和制劑均已申報生產(chǎn)(原料受理號：CXHS1500134，制劑受理號：CXHS1500135和CXHS1500136)，目前處于待審評階段。可見，江蘇正大天晴有望率先獲生產(chǎn)批件。

　　原研公司在華專利情況

　　福沙匹坦二甲葡胺相關(guān)的化合物專利95192860.0已于2015年2月失效，而一項與福沙匹坦二甲葡胺制備方法相關(guān)的專利申請200580038036.8已被駁回，另一項專利申請201310096453.4目前處于實質(zhì)審查階段(詳見表4)。

　　小結(jié)

　　阿瑞吡坦屬新一代NK-1拮抗劑類抗化療惡心嘔吐藥物。盡管阿瑞吡坦已進口我國，但該藥價格昂貴，而且遠不能滿足我國臨床接受化療腫瘤患者的需求。

　　鑒于阿瑞匹坦和福沙匹坦二甲葡胺在華的化合物專利已失效，而其它專利也陸續(xù)到期，國內(nèi)企業(yè)對上述兩產(chǎn)品關(guān)注度頗高也在情理之中。不過，就目前國內(nèi)注冊申報進度來看，成都百裕和重慶藥友開發(fā)的阿瑞匹坦膠囊均已獲臨床批文，可見阿瑞吡坦國產(chǎn)化指日可待。值得一提的是，江蘇正大天晴開發(fā)的注射用福沙匹坦二甲葡胺現(xiàn)已申報生產(chǎn)，并有望成為國內(nèi)首仿。

　　奈妥匹坦/鹽酸帕諾洛司瓊

　　奈妥匹坦/鹽酸帕諾洛司瓊是FDA于2014年10月批準的用于治療癌癥化療引起的惡心嘔吐類藥物，該藥是由NK-1拮抗劑奈妥匹坦和5-HT3受體拮抗劑鹽酸帕諾洛司瓊組成的復(fù)方制劑，可預(yù)防化療后24小時內(nèi)至12小時產(chǎn)生的惡心嘔吐。

　　奈妥匹坦/鹽酸帕諾洛司瓊是首款NK-1拮抗劑和5-HT3組成的藥物。該藥的問世為化療引起的惡心嘔吐提供了新的治療方案，且給藥更加簡化，增加了患者對藥物的依從性。常見副作用有頭痛、疲勞、消化不良和便秘。

　　國內(nèi)注冊申報情況

　　原研公司已于2012年5月向CFDA提出有關(guān)奈妥匹坦/鹽酸帕諾洛司瓊的注冊申請，并已獲臨床批文，目前正在開展臨床試驗。此外，國內(nèi)已有包括四川科倫和江蘇先聲在內(nèi)的4家企業(yè)向CFDA提出有關(guān)本品的注冊申請。

　　相關(guān)核心專利

　　奈妥匹坦/鹽酸帕諾洛司瓊膠囊由奈妥匹坦和帕諾洛司組成。其中，鹽酸帕諾洛司瓊在中國不涉及化合物專利保護，而與奈妥匹坦相關(guān)的化合物專利00102401.9將于2020年2月到期。

　　值得一提的是，與奈妥匹坦/鹽酸帕諾洛司瓊膠囊相關(guān)的制劑組合物專利是于2010年11月18日申請的201080052107.0，該申請涉及兩項申請，分別是201510047631.3和201510046972.9。目前，上述三項申請均處于實質(zhì)審查階段。若上述三項申請獲得授權(quán)，其保護期將至2030年11月18日(詳見表5)。

　　小結(jié)

　　開發(fā)奈妥匹坦/鹽酸帕諾洛司瓊的企業(yè)應(yīng)隨時關(guān)注處于實質(zhì)審查階段的三項專利在中國的法律狀態(tài)。

　　鹽酸羅拉匹坦

　　鹽酸羅拉匹坦與5-HT3受體拮抗劑格拉司瓊和長效糖皮質(zhì)激素類藥物地塞米松聯(lián)用，可預(yù)防化療引起的惡心嘔吐。有研究結(jié)果表明，鹽酸羅拉匹坦對NK2和NK3受體不具明顯親和力，與NK-1受體結(jié)合長達5天。鹽酸羅拉匹坦半衰期長達180小時，最常見的副作用有中性粒細胞減少、打嗝、食欲下降和頭暈。

　　值得一提的是，鹽酸羅拉匹坦最初由先靈葆雅開發(fā)，2009年OPKO Health從先靈葆雅獲得了羅拉匹坦的開發(fā)上市銷售權(quán)。隨后，2010年Tesaro又從OPKO Health獲得了鹽酸羅拉匹坦的全球開發(fā)上市銷售權(quán)。2015年，江蘇恒瑞從Tesaro獲得了鹽酸羅拉匹坦在中國大陸地區(qū)的開發(fā)上市銷售權(quán)。

　　相關(guān)核心專利

　　于2002年12月17日申請的02825561.5是一項包括羅拉匹坦在內(nèi)的通式化合物專利。除公開羅拉匹坦的結(jié)構(gòu)本身外，該專利還公開了通式化合物的制備方法，以及其用于治療惡心嘔吐的用途。該項申請在華已獲授權(quán)(授權(quán)公告號：CN1606545B)，將于2022年12月17日到期。

　　于2007年4月4日申請的200780015817.4所涉及的是與鹽酸羅拉匹坦及其制備方法相關(guān)的專利，該專利已獲得授權(quán)(授權(quán)公告號：CN101437821B)，將于2027年4月4日到期。因美國FDA批準上市的產(chǎn)品為鹽酸羅拉匹坦一水合物，因此除化合物專利CN1606545B外，該專利對開發(fā)鹽酸羅拉匹坦一水合物將產(chǎn)生關(guān)鍵性的影響。

　　于2007年4月4日申請的200780020640.7是一項與鹽酸羅拉匹坦一水合物相關(guān)的制劑專利，該專利已獲得授權(quán)(授權(quán)公告號：CN101460151B)，將于2027年4月4日到期。此外，為獲得更多的專利保護，原研公司在華還申請了與鹽酸羅拉匹坦相關(guān)的制備方法、注射劑等相關(guān)專利(詳見表6)。

　　小結(jié)

　　盡管與羅拉匹坦通式相關(guān)的化合物專利CN1606545B將于2022年12月17日到期，但受CN101437821B和CN101460151B兩項專利的限制，本品目前尚無企業(yè)搶仿。以此推斷，本品國產(chǎn)化有望在上述兩項專利失效后方可實施。