中藥審批邊緣化

　　審評(píng)通過(guò)率低、投資大、周期長(zhǎng)、風(fēng)險(xiǎn)高，讓很多企業(yè)對(duì)中藥新藥研發(fā)望而卻步

　　屠呦呦獲諾獎(jiǎng)對(duì)中醫(yī)藥行業(yè)無(wú)疑是利好，但中藥審批正在被邊緣化。

　　國(guó)家食藥監(jiān)管總局網(wǎng)站的數(shù)據(jù)顯示，目前全國(guó)獲批的藥品生產(chǎn)批文為16.9萬(wàn)件，而中藥只占其中的35.7%。近3年的藥品審評(píng)年度報(bào)告顯示，2012—2013年，獲批的中藥數(shù)量分別為27個(gè)和37個(gè)，只占當(dāng)年新藥總數(shù)的約6%。而2014年獲批的501個(gè)新藥批文中，中藥只有11個(gè)，僅占2.19%。

　　由地黃、山藥、山茱萸、茯苓、澤瀉、丹皮六味藥組方而成的六味地黃丸，是宋代兒科專(zhuān)家錢(qián)乙創(chuàng)制的，如今成為滋陰補(bǔ)腎、養(yǎng)生保健的千年良藥。六味地黃丸是國(guó)內(nèi)不少企業(yè)的“當(dāng)家花旦”。如果按當(dāng)下的審批流程，六味地黃丸基本沒(méi)有上市的可能。

　　六味地黃丸作為補(bǔ)腎滋陰的基本藥物，其對(duì)應(yīng)的證是腎陰虛。除了腎病以外，神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等疾病都會(huì)出現(xiàn)類(lèi)似的癥狀，服用六味地黃丸都有效。中藥治病對(duì)應(yīng)的是一種態(tài)(即證候)，而藥品注冊(cè)辦法要求對(duì)應(yīng)的首先是病，如果聲稱(chēng)治療多種疾病，每個(gè)病種均要觀察足夠的病例數(shù)，如此則需要成千上萬(wàn)的病例觀察，幾十年可能也做不完。

　　中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院中藥研發(fā)中心主任黃世敬指出，針對(duì)疾病的單靶點(diǎn)，是化藥的強(qiáng)項(xiàng)，而中藥方對(duì)應(yīng)的是一個(gè)面或網(wǎng)絡(luò)，用單一疾病靶點(diǎn)永遠(yuǎn)說(shuō)不清一個(gè)面或整體。當(dāng)然中藥方也有對(duì)應(yīng)單一疾病的成功案例，但是絕大多數(shù)是對(duì)應(yīng)于證候的。如果注冊(cè)新藥只針對(duì)病，將證置于次要地位或根本不管其證，就把絕大多數(shù)中藥方排除掉了。他建議，政策應(yīng)有寬度和探索空間，為中藥創(chuàng)新松綁，中藥新藥的注冊(cè)評(píng)審需要體現(xiàn)中醫(yī)辨證的特點(diǎn)。

　　中藥要開(kāi)發(fā)為成藥，須經(jīng)藥效評(píng)價(jià)，建立動(dòng)物模型，讓小白鼠“點(diǎn)頭”。一位研究者用小老鼠做七情致病模型，用鋏子夾老鼠尾巴讓其在空中晃蕩，老鼠驚恐傷腎了。動(dòng)物學(xué)家回答卻是，老鼠以為你和它玩呢。在藥效學(xué)指標(biāo)上，動(dòng)物模型按西醫(yī)理論構(gòu)建，與中醫(yī)的證不相適應(yīng)，最后抹殺了中藥的實(shí)際療效。

　　北京同仁堂研究院院長(zhǎng)解素花說(shuō)，中醫(yī)新藥療效評(píng)價(jià)存在著趨同傾向，即中藥新藥均按統(tǒng)一的指導(dǎo)原則、一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)來(lái)進(jìn)行評(píng)價(jià)，缺乏個(gè)性化特點(diǎn)的觀察和總結(jié)，不能很好體現(xiàn)中醫(yī)的整體觀念和靈活用藥用方辨證論治的理念。

　　中藥西管，過(guò)于西化的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不符合中藥的特點(diǎn)，也阻礙了中醫(yī)藥的發(fā)展。我國(guó)中藥新藥研發(fā)審評(píng)通過(guò)率低、投資大、周期長(zhǎng)、風(fēng)險(xiǎn)高，很多企業(yè)和科研機(jī)構(gòu)對(duì)中藥新藥研發(fā)望而卻步，使得中藥新藥在評(píng)審過(guò)程中所占比重逐年下降。

　　廣藥集團(tuán)有關(guān)負(fù)責(zé)人指出，中藥是祖先給我們留下的寶貴遺產(chǎn)，是數(shù)千年積累下來(lái)的智慧結(jié)晶，要珍惜、保護(hù)、開(kāi)發(fā)中醫(yī)藥這一寶庫(kù)，并將其轉(zhuǎn)化為我國(guó)中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的優(yōu)勢(shì)，而不能像現(xiàn)在這樣“捧著金碗討飯吃”。

　　“新藥審評(píng)審批制度的改革必須大膽推進(jìn)。”國(guó)家食藥監(jiān)管總局副局長(zhǎng)孫咸澤強(qiáng)調(diào)，為了鼓勵(lì)創(chuàng)制新藥，要在制度上創(chuàng)新、審評(píng)上優(yōu)先、程序上簡(jiǎn)化、技術(shù)上溝通，真正形成有利于激發(fā)創(chuàng)新活力的審評(píng)審批制度。

　　古方肥了外人田

　　經(jīng)典名方在評(píng)審政策上不能千篇一律，應(yīng)分類(lèi)管理，使其古為今用，否則很難轉(zhuǎn)化為我國(guó)中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的優(yōu)勢(shì)

　　北京的林先生國(guó)慶期間去了趟日本。好多朋友親戚托他代購(gòu) “獨(dú)龍散”，用來(lái)治療兒童感冒。這個(gè)由地龍、荊芥穗、甘草、角刺組成的中藥方，來(lái)自宋代的《小兒衛(wèi)生總微論文》。讓他不解的是，中國(guó)老祖宗的方子，為啥國(guó)內(nèi)不能生產(chǎn)，還得去日本買(mǎi)?

　　小青龍湯、葛根湯、小柴胡湯、大柴胡湯……很多古方中成藥在國(guó)外生產(chǎn)銷(xiāo)售，在我國(guó)卻要當(dāng)成新藥進(jìn)行嚴(yán)格審批。韓國(guó)保健衛(wèi)生部規(guī)定，11種古典醫(yī)書(shū)里的處方，無(wú)須做臨床等各種試驗(yàn)，藥廠直接生產(chǎn)。日本厚生省批準(zhǔn)使用我國(guó)《傷寒雜病論》的210個(gè)古方生產(chǎn)漢方藥，在國(guó)際市場(chǎng)占有率達(dá)80%以上。因?yàn)槠鋵捤傻恼攮h(huán)境，中國(guó)的寶貝成了外國(guó)人的搖錢(qián)樹(shù)，古方肥了外人田。

　　有人擔(dān)心，古人和今人不一樣，適合古人用的藥，今人還能放心吃嗎?中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院副院長(zhǎng)仝小林認(rèn)為，盡管環(huán)境有改變、營(yíng)養(yǎng)有改善，疾病譜也有改變，但是疾病的發(fā)病規(guī)律大致是一樣的，80%的古方在臨床上應(yīng)用普遍。

　　“湯者，蕩也。丸者，緩也。”丸散膏丹不同的劑型，在臨床上有不同的應(yīng)用。湯藥主要是用于危重急癥;而丸劑主要用于慢性病的調(diào)理。仝小林認(rèn)為，中藥更換劑型也要審批，傳統(tǒng)中藥豐富的劑型變成單一的湯藥，也妨礙了中藥在臨床的應(yīng)用。

　　按古方生產(chǎn)成藥需按照中藥注冊(cè)分類(lèi)6.1類(lèi)中藥復(fù)方制劑申報(bào)注冊(cè)。《中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定》指出，來(lái)源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑，是指目前仍廣泛應(yīng)用、療效確切、具有明顯特色與優(yōu)勢(shì)的清代及清代以前醫(yī)籍所記載的方劑。該類(lèi)中藥復(fù)方制劑的具體目錄由國(guó)家食藥監(jiān)管總局協(xié)助有關(guān)部門(mén)制定并發(fā)布。符合相關(guān)條件的該類(lèi)中藥復(fù)方制劑，可僅提供非臨床安全性研究資料，并直接申報(bào)生產(chǎn)。

　　仝小林建議，對(duì)于老祖宗傳下來(lái)的經(jīng)典名方，在評(píng)審政策上不能千篇一律，應(yīng)分類(lèi)管理：無(wú)毒的中藥直接授予生產(chǎn)許可;含毒中藥的藥方，如烏頭桂枝湯，進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)，獲批后再生產(chǎn);創(chuàng)新藥直接走新藥的審批流程。

　　中藥經(jīng)典名方是中藥新藥研發(fā)的重要源泉和最佳素材。2015年國(guó)務(wù)院《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》提出，將簡(jiǎn)化來(lái)源于古代經(jīng)典名方的復(fù)方制劑的審批，此外，國(guó)家正在加緊制定中藥經(jīng)典名方名單，逐步建立中醫(yī)藥傳統(tǒng)知識(shí)專(zhuān)門(mén)保護(hù)制度。

　　廣藥集團(tuán)有關(guān)負(fù)責(zé)人指出，專(zhuān)利制度是保護(hù)中藥古方有力的武器，現(xiàn)有的專(zhuān)利法規(guī)不利于中藥企業(yè)申請(qǐng)專(zhuān)利權(quán)，很多中藥難以達(dá)到專(zhuān)利新穎性、創(chuàng)造性和實(shí)用性的要求，導(dǎo)致無(wú)法申請(qǐng)專(zhuān)利。要完善專(zhuān)利保護(hù)制度，充分考慮中藥的特殊性，為經(jīng)典名方加蓋“防盜水印”。

　　院內(nèi)制劑很尷尬

　　審批門(mén)檻大幅度提高，而售價(jià)又受多因素制約，導(dǎo)致科研人員不愿研發(fā)、生產(chǎn)者不愿生產(chǎn)

　　紅紗條在皮膚潰瘍界可是個(gè)“明星”。北京中醫(yī)醫(yī)院赴汶川抗震救災(zāi)帶上了“紅紗條”，使許多傷口潰爛感染的傷員避免了截肢厄運(yùn)。北京中醫(yī)院中醫(yī)外科主任董建勛介紹，紅紗條全名是朱紅膏紗條，把能活血生肌的朱紅膏涂抹在紗條上，激發(fā)氣血運(yùn)行，刺激創(chuàng)面肉芽組織生長(zhǎng)，激活生長(zhǎng)緩慢或不生長(zhǎng)的創(chuàng)面。

　　類(lèi)似紅紗條，按照傳統(tǒng)方法炮制的丸、散、膏、丹，僅限于醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)部使用，被稱(chēng)為中藥院內(nèi)制劑。但是，由于種種原因，現(xiàn)在很多都已停產(chǎn)。

　　治療抑郁癥的院內(nèi)制劑——開(kāi)心解郁丸，卻讓黃世敬難開(kāi)心。他從2006年開(kāi)始一直在做研發(fā)，要等到明年才能拿到制劑臨床批件。到臨床結(jié)束獲配制批件至少還需要3—4年。10多年做一個(gè)制劑時(shí)間還不算長(zhǎng)，有的制劑20年過(guò)去了還沒(méi)做出來(lái)。院內(nèi)制劑開(kāi)發(fā)既不算課題，晉職獎(jiǎng)勵(lì)又不能體現(xiàn)，只是出于學(xué)科建設(shè)和臨床需求，科研人員費(fèi)力不討好，年輕人都不愿參加。

　　從注冊(cè)審批的角度來(lái)說(shuō)，院內(nèi)制劑審批的定位不清，用審批新藥的方式來(lái)審評(píng)。由于強(qiáng)調(diào)安全性，要求其中沒(méi)有毒性藥材及配伍禁忌，不能有藥典以外的藥材，注射液干脆不能做，此舉勢(shì)必將臨床原創(chuàng)束縛在極其狹小的范圍。常規(guī)毒理、藥理藥效等一個(gè)都不能少，在拿到臨床批件前，至少要花50萬(wàn)—100萬(wàn)元。

　　黃世敬說(shuō)，院內(nèi)制劑與新藥研發(fā)的主要區(qū)別是觀察樣本量，院內(nèi)制劑只能在醫(yī)院?jiǎn)沃行淖觯瑯颖玖枯^少(不少于60例)。新藥病例要求在多中心完成(大約400例)。但正因?yàn)槭菃沃行?，病例收集受限，加上投入?yán)重不足，不如新藥可以多找?guī)准裔t(yī)院聯(lián)合做。院內(nèi)制劑的研發(fā)難度并不亞于新藥研發(fā)，注冊(cè)評(píng)審亦類(lèi)似于新藥。醫(yī)院制劑的臨床做下來(lái)，需要經(jīng)費(fèi)大約150萬(wàn)—300萬(wàn)元。

　　廣安門(mén)醫(yī)院一位名老中醫(yī)治療腫瘤的方子，在臨床上療效特別好，但開(kāi)發(fā)成新藥或制劑基本沒(méi)可能，比如處方中含有藥典未收載的藥物——梨藤根。根據(jù)藥品注冊(cè)管理辦法，首先要對(duì)梨藤根建立藥材標(biāo)準(zhǔn)，需對(duì)其來(lái)源、有效成分、質(zhì)量控制及藥效、藥理和毒理等進(jìn)行研究。面對(duì)如此浩大的工程，開(kāi)發(fā)新藥的事只能擱淺。

　　玉紅膏在臨床上是一種特別好的創(chuàng)傷藥，定價(jià)才幾元，成本卻接近20元。這種藥納入醫(yī)保統(tǒng)一定價(jià)，生產(chǎn)一盒賠一盒，藥膏生產(chǎn)時(shí)斷時(shí)續(xù)，難以滿足臨床的需要，以至于網(wǎng)上已經(jīng)炒到每盒70—80元。治療痔瘡的院內(nèi)制劑參柏袋泡劑雖獲制劑批件3年了，卻一直不能生產(chǎn)，也是因?yàn)槎▋r(jià)問(wèn)題，虧本難賺吆喝。

　　院內(nèi)制劑審批門(mén)檻大幅度提高，而售價(jià)又受多因素制約，導(dǎo)致科研人員不愿研發(fā)、生產(chǎn)者不愿生產(chǎn)。政策掣肘，讓院內(nèi)制劑難見(jiàn)天日。

　　黃世敬認(rèn)為，院內(nèi)制劑作為中藥新藥創(chuàng)新源頭，不能用新藥的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)要求，兩者要拉開(kāi)檔次，否則院內(nèi)制劑就沒(méi)法開(kāi)發(fā)了，創(chuàng)新的苗頭容易被扼殺。

　　中醫(yī)藥國(guó)情調(diào)研組執(zhí)行組長(zhǎng)陳其廣研究員建議，院內(nèi)制劑應(yīng)由審批制改為備案制，由同級(jí)中醫(yī)藥行政部門(mén)備案，由醫(yī)療機(jī)構(gòu)自主管理，保證質(zhì)量。