癌癥免疫療法的發(fā)展
2014-05-23 10:05:17
免疫系統(tǒng)不僅負責(zé)防御微生物侵犯,而且能從肌體內(nèi)清除改變了的宿主成分,機體存在著抗腫瘤免疫機制。因此,現(xiàn)代科學(xué)家們正在忙于嘗試發(fā)現(xiàn)新的生物標(biāo)記,使得更多的患者可從免疫治療中獲益
免疫系統(tǒng)不僅負責(zé)防御微生物侵犯,而且能從肌體內(nèi)清除改變了的宿主成分,機體存在著抗腫瘤免疫機制。因此,現(xiàn)代科學(xué)家們正在忙于嘗試發(fā)現(xiàn)新的生物標(biāo)記,使得更多的患者可從免疫治療中獲益,可研究出哪些患者能從免疫治療中獲益最多。癌癥傳統(tǒng)療法包括手術(shù)切除、化療、放射線治療,這些治療都具有一定的局限性。最新的腫瘤免疫治療是通過調(diào)動機體的免疫系統(tǒng),增強腫瘤微環(huán)境抗腫瘤免疫力,從而控制和殺傷腫瘤細胞。
初步的臨床研究表明免疫療法在晚期腫瘤中效果顯著。耶魯大學(xué)等機構(gòu)研究表明,接受百時美施貴寶免疫檢驗點單抗nivolumab治療后,出現(xiàn)了令人印象深刻的長期生存數(shù)據(jù),有62%的患者在1年后仍存活,43%的患者在2年后仍存活。紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心在對16名晚期成人急性B淋巴細胞白血病(B-ALL)患者進行的嵌合抗原受體修飾的T細胞療法結(jié)果顯示,所有患者的整體完全緩解率為88%,遠遠高于補救性化療的完全反應(yīng)率。
癌癥的手術(shù)切除方式常因為癌細胞入侵蔓延到鄰近組織或遠端轉(zhuǎn)移而效果有限;化療受限于對體內(nèi)其他正常組織的毒性;放療輻射也同樣會對正常組織造成傷害。傳統(tǒng)療法都是對身體有極大負擔(dān),并且在發(fā)生惡性轉(zhuǎn)移后,無論是何種方式都是很難徹底治愈。另外,20世紀(jì)分子靶向藥物的興起針對已經(jīng)明確的致癌位點來設(shè)計相應(yīng)的治療藥物,藥物進入體內(nèi)會特異地選擇致癌位點來相結(jié)合發(fā)生作用,使腫瘤細胞特異性死亡,而不會傷及腫瘤周圍的正常組織細胞。包括小分子靶向藥物和單抗。小分子靶向藥物針對可能導(dǎo)致細胞癌變的環(huán)節(jié),如細胞信號傳導(dǎo)通路異常、過度表達某些受體蛋白、抗腫瘤血管形成等,從分子水平來扭轉(zhuǎn)這些惡性生物學(xué)行為,從而抑制腫瘤細胞生長。
單抗可誘導(dǎo)機體產(chǎn)生抗體依賴的細胞介導(dǎo)的細胞毒作用;作為靶向治療的載體,將化療藥物、放射性同位素、毒素等細胞毒性物質(zhì)特異性地運送到目標(biāo)部位,而選擇性殺傷靶細胞。但靶向藥物存在不足:主要有分子靶向藥物有效性低,某種藥物只能對特定突變基因型腫瘤產(chǎn)生作用;腫瘤基因突變產(chǎn)生藥物耐受性導(dǎo)致長期的治療效果下降;存在嚴重的不良反應(yīng);部分腫瘤不能通過靶向藥物得到有效治療。
當(dāng)免疫監(jiān)視功能由于免疫系統(tǒng)自身或腫瘤細胞原因被削弱時,便為腫瘤的發(fā)生提供了有利條件。免疫系統(tǒng)識別與殺傷腫瘤細胞程序如下圖所示:包括腫瘤細胞產(chǎn)生特異性抗原;樹突細胞吞噬凋亡腫瘤,將腫瘤抗原呈遞給T細胞;未受抑制并且激活的T細胞通過腫瘤特異性抗原識別并殺死腫瘤。其中免疫調(diào)節(jié)T細胞(Treg cell)通過抑制T細胞或解除抑制來調(diào)節(jié)T細胞活性,避免T細胞對體內(nèi)正常細胞產(chǎn)生殺傷作用。腫瘤免疫療法即通過加強免疫系統(tǒng)在以上各個步驟中對腫瘤細胞的識別與殺傷能力。
目前在研腫瘤免疫療法藥物集中于免疫檢驗點單抗、T細胞受體療法和嵌合抗原受體修飾的T細胞療法、單克隆T細胞受體療法、CD47單抗等、腫瘤疫苗等,未來十年癌癥免疫治療藥物用于60%的晚期癌癥患者。