惡性腫瘤嚴(yán)重危害人類的生命健康，當(dāng)傳統(tǒng)的治療方法如手術(shù)、化療、放療等，對很多中晚期腫瘤患者束手無策時，生物治療就成為必需的手段。基因治療即其中之一，它是將基因通過載體轉(zhuǎn)入患者體內(nèi)，從而達(dá)到治療和預(yù)防疾病的目的。

　　雖然腫瘤的基因治療在整個基因治療的臨床方案中占63％以上，但迄今為止在臨床上仍無重大突破。這是由于基因治療缺乏靶向性，基因的轉(zhuǎn)染率和表達(dá)量都很低。同樣用病毒治療惡性腫瘤也成為研究的熱點，如腺病毒ONYX-015、CV706，雖然也取得了某些進展，也沒有重大突破，其原因是病毒治療雖有靶向性，轉(zhuǎn)染率也不低，但殺傷率較小。為此，我們提出癌癥的靶向基因－病毒治療策略，即以溶瘤病毒作為基因的表達(dá)載體（所謂溶瘤病毒即病毒只特異性地在腫瘤中復(fù)制而在正常細(xì)胞中不復(fù)制），將溶瘤病毒治療與基因治療各自的優(yōu)勢相結(jié)合。其療效既比單用基因治療好，也比單用病毒治療好，是今后基因治療與病毒治療的新趨勢。目前，圍繞此策略開展的一系列研究工作，正在不斷深入之中。

　　■癌癥的靶向基因－病毒治療

　　這一策略的基本方法是：將腫瘤特異性增殖病毒（溶瘤病毒）作為載體，在其中插入抗癌基因。我們使用的是經(jīng)過改造的腺病毒載體，它可特異性地導(dǎo)向腫瘤，本身就有一點治療作用，而且可特異性地在腫瘤中復(fù)制數(shù)百至數(shù)千倍，使所攜帶的基因也能特異性地在腫瘤中增殖數(shù)百至數(shù)千倍。

　　腫瘤的靶向基因―病毒治療，要求病毒載體本身能特異地在腫瘤細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，從而靶向地殺死腫瘤細(xì)胞。我們的ZD55（將腺病毒E1B區(qū)刪除55Kda基因而成）及Ad.TERT（用人的端粒酶的逆轉(zhuǎn)錄酶hTERT啟動子取代腺病毒E1A基因自身的啟動子構(gòu)建而成）系統(tǒng)即如此，如在其中再加入各種抗癌基因，就構(gòu)建成ZD55-基因及Ad.TERT-基因。ZD55-基因及Ad.TERT-基因在正常細(xì)胞中比在腫瘤細(xì)胞中的復(fù)制能力顯著升高，而在正常細(xì)胞，如MRC5、WI-38t等，則復(fù)制能力下降很多。腫瘤的基因―病毒治療另一優(yōu)點是其所攜帶的外源基因的表達(dá)量能隨病毒的復(fù)制和增殖而大大提高。實驗結(jié)果顯示，我們構(gòu)建的ZD55-IL-24抗癌能力比美國已進入臨床Ⅱ期的基因治療產(chǎn)品Ad-IL-24要高100多倍。

　　在ZD55及Ad.TERT系統(tǒng)中可加入很多抗癌基因。腫瘤抑制基因有p53、Rb、HCCS1(肝癌)、LFIRE(肝癌)、PinX1(肝癌)、LKB1(肺癌)、TSCL1(肺癌)、Cyld、PTEN(多種癌癥)、RASSFIA(肺癌、肝癌)、MnSOD等；細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)基因有IL-24、TRAIL、Smac、Caspase3等；免疫調(diào)節(jié)因子有GM-CSF、IL-2、IL-12、CD40L、MIP-3a、IP-10、IL-24等；血管生成抑制因子有K5、PEDF、SFLK1、sFlt-1、VEGI、endostatin、Angeostatin、IL-24等；自殺基因有tk、cd等；抗過氧自由基離子的基因有MnSOD；針對不同凋亡抑制蛋白(IAP)的有X-IAP、C-IAP1、CIAP2、Survivin and Bruce等不同的RNAi。

　　■癌癥的靶向雙基因-病毒治療

　　采用上述靶向基因―病毒治療策略，雖然在個別情況下也能觀察到移植腫瘤被全部消滅的情況，但還不能將所有治療小鼠的移植腫瘤全部消滅。為此，我們又提出雙基因―病毒治療策略，即在靶向載體ZD55或Ad.TERT上分別插入兩個基因后，兩個基因可能具有協(xié)同效應(yīng)或互補作用，這樣可加強其抗癌功能。過去也有人用雙基因進行癌癥治療，但未能全部消除實驗動物的腫瘤，這是因為過去未用癌癥靶向載體之故，也未選擇好兩個有協(xié)同效應(yīng)或互補作用的適當(dāng)基因。

　　我們使用了ZD55-Trail與Ad-K5相結(jié)合，把SW620誘導(dǎo)的nude鼠移植腸癌全部消滅。這是因為Trail能誘導(dǎo)SW620的凋亡，而K5能抑制腫瘤新生血管的生成，兩個基因從兩個不同方面互補攻擊腫瘤，故能把所有小鼠長到了100立方毫米的移植腫瘤全部消滅。我們也選用了ZD55-Trail與ZD55-Smac相結(jié)合，結(jié)果治療組中所有小鼠皮下由Bel7404誘導(dǎo)的移植肝癌全部被殺滅。肝癌（HCC）對Trail不敏感，因為肝癌中含有較高抑制凋亡的蛋白質(zhì)（IAP），故Trail較難啟動肝癌細(xì)胞的凋亡。而Smac能消除IAP的作用，故Smac能使Trail對肝癌產(chǎn)生較好的凋亡作用；而Trail作用后又能誘導(dǎo)Smac的產(chǎn)生，故兩者有協(xié)同效應(yīng)，共同殺傷腫瘤，甚至把腫瘤全部消滅。

　　我們現(xiàn)在已將ZD55-IL-24及ZD55-Trail進行生產(chǎn)性開發(fā)，兩者聯(lián)合應(yīng)用可消滅nude鼠身上的很多移植性腫瘤。我們還可能要開發(fā)ZD55-MnSOD或ZD55-K5。

　　■癌癥的個性化治療

　　癌癥個性化治療的基礎(chǔ)是癌癥的雙特異性靶向調(diào)控病毒－雙基因治療。一個好的腫瘤靶向載體系統(tǒng)，應(yīng)具有靶向遍布患者全身腫瘤細(xì)胞的能力，同時對正常細(xì)胞又沒有毒性。細(xì)胞和動物實驗表明，ZD55及Ad.TERT載體有很好的腫瘤靶向性，對正常細(xì)胞及實驗動物的毒性很小，但腫瘤特異性雙靶向調(diào)控病毒載體還要更好一些，更安全有效。

　　在此思路的基礎(chǔ)上，最后我們完成了癌癥的個性化治療策略，即不同的癌癥采用不同癌癥的雙特異性靶向調(diào)控病毒―雙基因治療策略。它有三個特點：一是構(gòu)建雙特異性靶向調(diào)控的病毒載體，如用hTERT控制腺病毒的E1A，用AFP控制腺病毒的E1B，則構(gòu)成Ad-hTERT-E1A-AFP-E1B，簡稱Ad-hTERT-AFP載體；二是利用特異性啟動子，啟動特異性抑癌基因的表達(dá)，如肝癌，我們用AFP（肝癌特異啟動子）啟動肝癌特異性抑制基因HCCS1（或LFIRE）的表達(dá)，如在Ad-hTERT-AFP載體上，加入肝癌特異性抑癌基因HCCS1（或LFIRE），則構(gòu)成Ad-hTERT-AFP-HCCS1（或LFIRE），它只在nudemice中將移植性肝癌基本上全部消滅，而不會或很少進入或傷害正常肝細(xì)胞及肝硬化細(xì)胞；三是利用我們上述雙基因有互補性或協(xié)同效應(yīng)的概念，即在上述Ad-hTERT-AFP-HCCS1（或LFIRE）還不能殺滅全部肝癌瘤塊時，另用抗癌能力很強的基因IL-24或Trail，構(gòu)建成Ad-hTERT-AFP-IL-24（Trail），后者與Ad-hTERT-AFP-HCCS1（或LFIRE）聯(lián)合使用，就能完全消滅肝癌腫塊。同樣原理，將腸癌特異性抑制基因ST13與CEA啟動子相結(jié)合，再聯(lián)合IL-24或Trail，也可將移植性腸癌全部消滅。由此推斷，利用此策略可消滅移植性前列腺癌、肺癌……有可能消滅大部分移植性癌癥，將來可能設(shè)計出針對很多人的癌癥個性化治療產(chǎn)品。目前，我們正在申請專利，并將加快進行研究。

　　■劉新垣院士簡介

　　劉新垣，男，分子生物學(xué)家。1927年11月生于湖南省衡東縣，1952年南開大學(xué)化學(xué)系畢業(yè)后，分配在河北醫(yī)學(xué)院工作，1957年至2000年在中科院上海生化所，2000年至今工作于合并的中科院生化與細(xì)胞所，2004年擔(dān)任浙江理工大學(xué)生科院新元醫(yī)學(xué)與生物技術(shù)研究所所長以及浙江省基因治療研究中心主任。共發(fā)表論文340多篇，編有《劉新垣論文集》10冊。共獲各種獎勵40多項，除1991年獲國家突出貢獻獎、2000年獲香港何梁何利獎以外，其他大多數(shù)為科技成就獎。1991年當(dāng)選中國科學(xué)院院士，1992年當(dāng)選烏克蘭科學(xué)院外籍院士，2001年當(dāng)選第三世界科學(xué)院院士。

　　癌癥的靶向基因-病毒治療研究是他目前的主要工作，也是他提出的癌癥治療新策略。

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